"Semesta Mendukung" berfokus pada Muhammad Arief (Sayef Muhammad Billah), anak dari keluarga miskin di Sumenep, Madura, sangat menggemari sains, khususnya fisika. Meski tinggal jauh dari kota besar dan bersekolah dengan fasilitas serba minim, Arief tetap menekuni fisika.

Ia tinggal bersama ayahnya, Muslat (Lukman Sardi), mantan petani garam yang beralih profesi menjadi sopir truk serabutan karena ladang garam sedang dilanda paceklik. Ibu Arief, Salmah (Helmalia Putri), terpaksa bekerja sebagai TKW di Singapura. Arief bekerja di bengkel sepulang sekolah dengan cita-cita mengumpulkan uang untuk mencari ibunya. Arief dibantu oleh Cak Alul (Sudjiwo Tedjo), berandalan kampung.

Di sekolah, Ibu Tari Hayat (Revalina S Temat), guru fisika, melihat bakat besar yang dimiliki Arief. Perempuan Minang yang mencintai dan memiliki dedikasi tinggi terhadap dunia pendidikan itu rela “terdampar” di Madura demi menemukan intan-intan cemerlang di antara murid-muridnya. Berkat dorongan Ibu Tari, Arief ikut seleksi olimpiade sains yang akan diadakan di Singapura. Arief memiliki agenda tersembunyi: menemukan ibunya di sana.

Seleksi dilakukan oleh Pak Tio Yohanes (Ferry Salim) di Jakarta, dibantu Deborah Sinaga (Febby Febiola). Arief menjalin persahabatan dengan Muhammad Thamrin (Angga Putra) dan Clara Annabela (Dinda Hauw). Arief sempat berseteru dengan Bima Wangsa (Rangga Raditya) dan Erwin Manik (Rendy Ahmad).

Arief juga berkenalan dengan Cak Kumis (Indro Warkop), penjual ketoprak keliling asal Madura yang memberinya ilmu kehidupan. Pak Tio senantiasa menyemangati Arief dan peserta lain dengan mengajarkan sebuah keyakinan yang disebutnya MESTAKUNG atau semesta mendukung. Inti ajaran itu adalah bahwa apabila seseoang yakin, fokus, dan berusaha keras untuk mencapai sesuatu, ia pasti akan meraihnya karena seluruh semesta akan mendukung.