Eleanor (Saoirse Ronan) dan Clara (Gemma Arterton), adalah dua vampire yang telah hidup selama 2 abad yang kini bersembunyi di Hotel Byzantium, sebuah hotel dimana para vampire secara diam-diam meminum darah manusia.

Clara tertarik dengan Noel (Daniel Mays) pemilik hotel tersebut, sementara Eleanor menyukai Frank (Caleb Landry Jones) seorang penulis yang curiga dengan masa lalu Eleanor. Rahasia keduanya dan Hotel Byzantium mulai terungkap satu demi satu, hanya waktu yang menentukan apakah mereka akan bertahan atau melarikan diri seperti dua abad yang lalu.