Segar dari kemenangan memecahkan kasus pertamanya, Enola Holmes (Millie Bobby Brown) mengikuti jejak kakaknya yang terkenal, Sherlock (Henry Cavill), dan membuka agensinya sendiri - hanya untuk menemukan kehidupan itu sebagai detektif wanita -untuk-disewa tidak semudah kelihatannya. Mengundurkan diri untuk menerima kenyataan dingin masa dewasa, dia akan menutup toko ketika seorang gadis batang korek api yang tidak punya uang menawarkan Enola pekerjaan resmi pertamanya: untuk menemukan saudara perempuannya yang hilang. Tetapi kasus ini ternyata jauh lebih membingungkan daripada yang diperkirakan, karena Enola terlempar ke dunia baru yang berbahaya - dari pabrik-pabrik London yang jahat dan ruang musik yang penuh warna, hingga eselon tertinggi masyarakat dan 221B Baker Street itu sendiri. Saat percikan konspirasi mematikan menyala, Enola harus meminta bantuan teman - dan Sherlock sendiri - untuk mengungkap misterinya. Game ini, tampaknya, telah menemukan posisinya kembali.