Sinopsis film "Case 39" akan menceritakan tentang seorang pekerja sosial, Emily Jenkins (Renee Zellweger), menangani kasus 39. Sebuah kasus tentang seorang gadis berusia sepuluh tahun, Lillith Sullivan (Jodelle Ferland) yang berusaha dibunuh kedua orang tuanya sendiri.

Merasa iba melihat kesepian dan keluguan Lillith, Emily lalu memutuskan melakukan hal yang tak pernah ia lakukan sebelumnya, yakni turun tangan secara langsung. Berharap telah melakukan hal yang benar, Emily memberikan Lillith perhatian dan kehangatan keluarga hingga kelak ada keluarga yang mau mengadopsi Lillith.

Sementara Lilith tinggal di rumah Emily, kedua orang tua Lilith masuk ke rumah sakit jiwa. Keduanya mengatakan Lilith adalah setan dan satu-satunya membuat ia tak berkutik adalah membuatnya tertidur.

Karena banyak hal aneh yang ia alami setelah Lilith tinggal bersamanya, Emily mulai percaya apa yang dikatakan orang tua Lilith, terlebih ketika mereka berdua meninggal dengan cara tak wajar. Emily pun kemudian memberi obat tidur kepada Lilith, saat Lilith terlelap Emily membakar rumahnya berharap semua akan kembali baik. Namun ternyata Lilith mampu melarikan diri dengan selamat. Bagaimana nasib Emily selanjutnya? Akankah teror kembali dihadapinya?