Sinopsis film "Despicable Me" akan menceritakan tentang Gru (Steve Carell), seorang kriminal keji dan tidak bermoral yang ingin mencuri benda-benda penting di dunia. Ia tinggal di sebuah rumah berwarna hitam dengan rumput yang mengering di daerah pinggiran kota. Tanpa diketahui oleh tetangganya, ia bersama anak buahnya merencanakan untuk melakukan sebuah aksi pencurian paling spektakuler yakni mencuri bulan.

Dalam menjalankan aksinya, Gru tidak segan-segan untuk menghabisi siapa saja yang menghalangi jalannya. Ia melengkapi dirinya dengan senjata sinar penyusut, sinar pembeku dan kendaraan perang untuk darat dan udara.

Hingga suatu saat di tengah usahanya mencuri bulan, ia harus menghadapi sebuah tantangan baru, yakni munculnya tiga anak perempuan kecil yatim piatu, Margo (Miranda Cosgrove), Edith (Dana Gaier) dan Agnes (Elsie Fisher), yang memandangnya sebagai seorang ayah.

Tak hanya itu, dalam mewujudkan impiannya mencuri bulan, Gru harus bersaing dengan Vector (Jason Segel). Berhasilkah Gru mencuri bulan? Bagaiman dengan Margo, Edith dan Agnes yang menganggapnya sebagai orangtua?