Tammy (McCarthy) mengalami hari yang buruk. Dia mencapai mobil clunker nya, dan dipecat dari pekerjaan tanpa pesangon di sebuah toko burger, dan bukannya mencari kenyamanan di rumah, menemukan suaminya merasa nyaman dengan tetangga di rumahnya sendiri. Sudah waktunya untuk mengambil boom box dan buku itu.

Kabar buruknya adalah dia bangkrut dan tanpa roda. Semakin buruk berita adalah neneknya, Pearl (Sarandon), adalah satu-satunya pilihan-dengan mobil, uang tunai, dan gatal untuk melihat Niagara Falls. Tidak persis melarikan diri Tammy ada dalam pikiran. Tapi di jalan, dengan nenek naik tembakan senjata, mungkin hanya apa yang diperlukan Tammy.