"The Book of Life" akan mengisahkan perjalanan Manolo (Diego Luna), seorang pemuda yang harus memilih antara memenuhi harapan keluarganya atau mengikuti hatinya. Disaat dia belum bisa memutuskan, Manolo jatuh cinta kepada seorang gadis bernama Maria (Zoe Saldana). Dihari Halloween, Manolo yang mengutarakan isi hatinya kepada Maria secara tiba-tiba digigit seekor ular dan membuatnya pingsan.

Ketika tersadar, Manolo telah berada di dunia arwah. Manolo yang masih ingin kembali ke dunia untuk bertemu kembali dengan Maria harus melewati berbagai tantangan. Kini, Manolo harus harus menghadapi ketakutan terbesarnya untuk dapat kembali hidup di dunia.