Sinopsis film "Iron Man 2" akan bercerita tentang Tony Stark (Robert Downey Jr.)kali ini mendapat tekanan dari pemerintah, media massa dan publik untuk membagikan rahasia teknologinya dengan pihak militer. Meski ditekan banyak pihak, Tony yang didukung oleh James "Rhodey" Rhodes (Don Cheadle) dan Pepper Potts (Gwyneth Paltrow) bersikukuh tidak mau membeberkan teknologinya karena ia khawatir informasi itu akan jatuh ke tangan yang salah.

Di sisi lain, Justin Hammer (Sam Rockwell), pimpinan perusahaan senjata yang mengklaim dirinya sebagai Tony Stark selanjutnya, bekerja sama dengan Ivan Vanko/Whiplash (Mickey Rourke), seorang penjahat yang telah menciptakan pakaian tempurnya sendiri yang dilengkapi cambuk berbahaya untuk menjatuhkan Tony.

Kian menambah rumit kehidupan Tony, asisten barunya yang misterius, Natasha (Scarlett Johansson), memiliki alter lain dari dirinya, yakni sebagai Black Widow. Kehadiran Natasha menimbulkan ketegangan dalam hubungan asmara Tony dengan mantan asistennya, Pepper Pots, yang kini dipromosikan menjadi CEO di Stark Industries.