Sinopsis film "When in Rome" akan menceritakan tentang Beth (Kristen Bell), seorang wanita asal New York yang kecewa terhadap kisah cinta yang dialaminya. Suatu ketika saat ia berada di Roma untuk menghadiri upacara pernikahan saudarinya, ia mengunjungi air mancur legendaris yang kabarnya bisa mengabulkan permohonan cinta jika melempar koin ke dalamnya. Akan tetapi, disana Beth justru mengambili koin-koin tersebut.

Akibatnya, Beth kini dikejar-kejar oleh pria-pria aneh yang jatuh cinta padanya; ahli sosis (Danny DeVito), pemain sulap jalanan (Jon Heder), seorang pelukis (Will Arnett) dan model yang tergila-gila pada dirinya sendiri (Dax Shepard).

Perjumpaannya dengan seorang reporter bernama Nick (Josh Duhamel) kian sering terjadi. Namun, betapapun kerasnya Nick berusaha meyakinkan cintanya, Beth masih menyangka bahwa itu karena pengaruh sihir koin ajaib.