Sinopsis film "Marmaduke" menceritakan tentang seekor anjing jenis Great Dane bernama Marmaduke (Owen Wilson) bersama pemiliknya, Phil (Lee Pace) dan Debbie Winslow (Judy Greer), pindah dari Kansas menuju negara bagian Orange. Marmaduke menganggap kepindahan ini merupakan sebuah cara hidup baru.

Maka dimulailah berbagai kejadian konyol akibat ulah Marmaduke. Lain bagi Marmaduke, lain pula halnya bagi keluarga Winslow, mereka harus berusaha ekstra keras untuk mengontrol tingkah anjing remaja mereka yang tidak bisa tenang dan telah menimbulkan kekacauan dimana pun ia berada.