Sinopsis film "Harry Potter and the Half-Blood Prince" akan menceritakan tentang Voldemort sedang memperkuat kekuasaannya baik di dunia Muggle (manusia) maupun di dunia para penyihir. Hal ini menyebabkan Hogwarts bukan lagi tempat yang aman seperti sebelumnya. Harry menyadari bahwa bahaya justru berada di dalam kastil Hogwarts, namun Dumbledore sedang sibuk mempersiapkan Harry untuk pertempuran final yang diyakininya akan segera tiba.

Dalam persiapannya tersebut, Harry bersama-sama dengan Dumbledore mencari kunci untuk membuka pertahanan Voldemort. Hingga kemudian Dumbledore merekrut Professor Horace Slughorn, teman lamanya yang mengenal orang-orang penting dan senang akan pesta, yang dipercaya memiliki informasi penting untuk menembus pertahanan Voldemort.

Sementara itu walaupun terjadi beberapa penyerangan terhadap murid Hogwarts dari musuh yang belum diketahui, beberapa murid Hogwarts justru dilanda asmara, termasuk diantaranya Harry dan Dean Thomas yang terpikat oleh Ginny. Lavender Brown juga memutuskan untuk mendekati Ron. Hal ini membuat Hermione terbakar api cemburu namun ia tidak ingin menunjukkan perasaannya. Dibalik semua romantisme tersebut, seorang murid memilih menyendiri dan memutuskan menjadi pengikut Voldemort.