"Grandma" mengisahkan Elle Reid (Lily Tomlin) yang baru saja putus dengan kekasihnya dan menyadari dirinya sedang hamil. Elle yang membutuhkan 600 Dollar untuk kehamilannya mencoba meminta bantuan pada neneknya (Julia Garner). Dengan segera Elle dan neneknya melakukan perjalanan untuk mengunjungi beberapa orang demi mendapatkan uang itu. Namun, perjalanan yang sedang mereka tempuh juga menggali berbagai rahasia dari masa lalu mereka.