"Me & Earl & the Dying Girl" adalah kisah dari Greg (Thomas Mann), seorang pelajar SMA yang berusaha berbaur dan menjalani hidup sebagai remaja biasa. Dia dan sahabat yang sekaligus menjadi rekan kerjanya, Earl (RJ Cyler), sering membuat berbagai film pendek.

Suatu ketika, ibu Greg (Connie Britton) memintanya untuk menghabiskan waktu dengan seorang gadis bernama Rachel (Olivia Cooke). Rachel adalah salah satu gadis di kelasnya yang mengidap leukimia, dari pertemanan baru ini Greg menyadari tentang pentingnya hubungan persahabatan.