Dalam bahasa Meksiko, "Sicario"? memiliki arti sebagai pembunuh bayaran. Kate Macy (Emily Blunt) seorang agen FBI beserta anggotanya harus melawan peredaran narkoba yang meningkat hingga ke Meksiko. Kate dan para anggotanya dipimpin oleh Alejandro (Benicio del Toro) seorang pria misterius yang tanpa diketahui latar belakangnya. Selama di perbatasan AS dan Meksiko, Kate dan timnya sudah mendapatkan banyak perlawanan yang membahayakan jiwa mereka. Setibanya di Meksiko mereka semua harus mencoba bertahan hidup demi tercapainya misi mereka.