"Song One" mengisahkan kehidupan seorang gadis bernama Franny (Anne Hathaway) yang berasal dari Brooklyn. Franny sudah lama berpisah dari keluarganya dan hidup sendiri di kota lain. Suatu ketika dia mendapatkan sebuah telepon dari ibunya yang mengatakan bahwa adiknya, Henry (Ben Rosenfield), mengalami kecelakaan dan dalam keadaan koma. Franny yang sudah lama tidak pulang, membaca buku catatan milik adiknya untuk mengetahui tentang kehidupannya.

Henry adalah seorang musisi dan dia sangat terinspirasi dari idolanya, James Forester (Johnny Flynn). Henry telah membeli sebuah tiket konser dari idolanya yang dia simpan di buku catatannya. Franny yangmenemukan tiket itu memmutuskan untuk pergi menonton konser demi menggatikan adiknya sekaligus bertemu dengan James. James yang mengetahui keadaan Henry menjadi tersentuh dan datang untuk menghibur Henry yang sedang dalam masa koma. Lambat laun, Franny dan James saling jatuh cinta dalam situasi yang buruk dari Henry.