"Kakak" mengisahkan Adi (Surya Saputra) dan Kirana (Laudya Chintya Bella) sudah lama menikah namun belum memiliki anak, karena Kirana punya penyakit asma. Kirana mengalami tiga kali keguguran hingga semakin stress dan sedih berkepanjangan. Adi dan Kirana tinggal bersama ibunda Adi, Aida (Ivanka Suwandi) yang tidak menyukai Kirana. Untuk membuat istrinya lebih tenang dan jauh dari Aida, Adi mengajak Kirana pindah ke rumah baru. Namun hal itu tidak membuat Kirana menjadi lebih ceria.

Kirana merasa ada hal aneh di rumah mereka. Ia merasa ada orang lain yang ‘hadir’ bersamanya. Awalnya Kirana ketakutan, tapi lama kelamaan ia justru bersahabat dengan hantu anak perempuan yang dipanggilnya Kakak (Yafi Tesa Zahara). Keakraban Kirana dengan Kakak membuat Adi cemas, tapi Kirana selalu meyakinkan Adi bahwa Kakak adalah sosok yang baik dan menyenangkan. Akhirnya Adi terpaksa menerima 'kehadiran' Kakak karena ia melihat Kirana menjadi semakin ceria.

Semua keakraban mereka dengan sosok Kakak berubah menjadi teror yang menakutkan ketika Kirana hamil lagi. Kakak cemburu. Aida akhirnya datang ke rumah itu untuk ‘mendampingi’ menantunya. Ulah Aida mengakibatkan dirinya dicelakai Kakak. Kini Kakak berusaha mencelakai Kirana dan bayi dalam kandungannya. Adi pun tidak mampu membela istri dan calon anaknya dari ‘kemarahan’ Kakak.