Sinopsis film Bulan Terbelah Di Langit Amerika 2 bercerita tentang Hanum (Acha Septriasa) dan Rangga (Abimana Aryasatya) yang hendak balik ke Wina pasca menjalankan tugasnya, namun boss Hanum kembali memberi tugas baru untuk Hanum dan Rangga, yaitu mencari jejak harta karun dari pelaut Muslim Cina yang pernah berlayar ke benua Amerika jauh sebelum Columbus tiba disana.

Untuk itulah Rangga dan Hanum kembali terbang ke San Fransisco. Hanum meminta tolonh kepada Azima Hussein (Rianti Cartwright) untuk bersedia membantu karena hanya Azima yang memiliki sumber informan terpercaya yang bisa membantu mereka menemukan bukti harta karun misterius tersebut. Namun bahaya telah siap mengincar para pemburu harta karun itu.

Dilain sisi, Azima dan anaknya, Hussein (Hailey Franco) sedang kaget menerima penolakan ibunda (Ira Wibowo) mereka, yang masih belum dapat menerima ke Islaman dari anaknya dan mereka tidak mengetahui ada rahasia tersembunyi dari bagian kehidupan mereka.

Dilain pihak, Stefan (Nino Fernandez) yang terjepit pada masalah patah hati dengan Jasmine (Hannah Al Rashid), dimana Jasmin tengah hamil, dia tertekan pada dua pilihan pahit yang musti diambilnya. Perjalanan mereka membuat satu persatu terpecah belah, hingga pada satu titik mereka menemukan makna dari perjalanan tersebut.