"Effie Gray" mengangkat kisah tentang kehidupan dari seorang gadis Skotlandia bernama Euphemia "Effie"? Gray (Dakota Fanning). Ketika berusia 19 tahun, Effie menikah dengan seorang kritikus seni dan sejarawan London era 1850an, John Ruskin (Tom Sturridge) yang saat itu berusia 29 tahun. Tak lama setelah menikah, Effie mengikuti John ke Venesia untuk mengerjakan bukunya "The Stones of Venice". Selama di Venesia John hanya sibuk mempelajari berbagai monumen bersejarah hingga selalu meninggalkan Effie sendirian. Effie selalu menghabiskan waktunya hanya dengan jalan-jalan di sekitar kota Venesia.

Saat dulu masih di Skotlandia John pernah memiliki murid bernama John Everett Millais. Millais yang saat itu sedang mempelajari tetang melukis, saling jatuh cinta denggan Effie. Lima tahun berlalu semenjak Effie menikah, tetapi John selalu berpendapat bahwa Effie memiliki tubuh yang menjijikan. Pada akhirnya Effie mengajukan dan menang di pengadilan atas tuntuntan pembatalan pernikahannya. Setelah pembatalan tersebut, Effie menikah dengan John Millais.