"Lost River" menceritakan tentang kisah perjuangan untuk bertahan hidup dalam menghadapi bahaya. Lost River adalah kota yang hampir ditinggalkan, Billy (Christina Hendricks) adalah seorang ibu tunggal dari dua orang anak yang sedang menyelamatkan rumah masa kecilnya.

Bones (Iain De Caestecker) adalah anak Billy yang sudah remaja, suatu ketika Bones menemukan sebuah misteri tentang asal-usul Lost River. Rasa ingin tahu memicunya untuk melakukan sebuah pejalanan yang berbahaya. Pada perjalanan ini akan banyak hal yang terduga hingga menguji berbagai batasan dari diri dan orang yang mengasihinya.